兒科中右美托咪定的應用

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摘要：近年來，關于右美托咪定在兒科應用的報道逐漸增多。右美托咪定幾乎不影響呼吸，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮等作用。大量研究表明右美托咪定對缺血性和缺氧性損傷的組織有保護作用。右美托咪定不僅應用于小兒麻醉，而且用于小兒術后鎮痛、輔助檢查的鎮靜等，但其具有引起心動過緩及影響血液循環等副作用。本文對右美托咪定在兒科中的應用及其局限性進行綜述。

關鍵詞：右美托咪定；兒科；麻醉；鎮靜

右美托咪定（dexmedetomidine）通過作用于中樞神經系統與周圍神經系統的α2受體產生鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經活動的效應，其產生的鎮靜狀態是可以被語言喚醒的，而且不會產生呼吸抑制[1-2]。右美托咪定對心血管系統具有雙相調節的功能，可以引起血壓短暫升高以及反射性心動減緩。右美托咪定作為一種輔助用藥，在成人圍手術期應用較為廣泛，而在兒科中的應用為超說明書用藥，臨床常用于對兒童患者進行鎮靜和抗焦慮。本文就右美托咪定在兒科圍手術期、術后及輔助檢查中的應用進行綜述，總結該藥物在兒科中的用途及相關不良反應。

1藥理作用

右美托咪定是比可樂定（clonidine）更具有特異性的α2-腎上腺素受體激動劑[3]。右美托咪定通過激活中樞和外周的α2受體，導致機體離子通道開放和細胞超極化，從而抑制去甲腎上腺素（norepinephrine）的釋放[4-5]。α2受體遍布于全身不同組織，右美托咪定對α2受體的臨床作用與藥物濃度密切相關。右美托咪定還可通過抑制神經遞質—γ-氨基丁酸（GABA），產生類似于二期睡眠的作用[6-7]。右美托咪定在快速推注時產生的雙相血壓，可能是由于藥物最開始時刺激血管平滑肌的α受體和中樞縮血管作用的α2受體，導致血管收縮的結果，隨著藥物的不斷作用之后使得中樞去甲腎上腺素釋放減少和交感神經受到抑制，導致低血壓和心動過緩的發生[8-10]。

2右美托咪定在兒科的應用

2.1術前抗焦慮

兒童患者在手術前，由于對環境陌生、與父母分離等因素，常常會因焦慮而強烈地哭鬧，難以配合臨床治療，因此緩解小兒術前的焦慮是兒科圍手術期非常重要的一個環節。作為術前用藥，右美托咪定可以通過靜脈輸注、經鼻給藥以及頰黏膜給藥等方式[11-13]。通過經鼻給藥和頰黏膜給藥的生物利用率分別接近于65%（35%~93%）和81.8%（72.6%~92.1%），而口服給藥的生物利用率很低，大約只有16%，因此該藥物作為小兒術前用藥時應盡量避免使用口服給藥的途徑[14-15]。在兒科術前鎮靜藥物的使用中，1μg/kg右美托咪定經鼻給藥的作用優于1μg/kg右美托咪定頰黏膜給藥和口服0.5mg/kg咪達唑侖（midazolam）[16-17]。經鼻給藥時采用2μg/kg的右美托咪定比采用1μg/kg右美托咪定能產生更好的鎮靜抗焦慮作用，該組患兒更加容易接受面罩吸入誘導，麻醉藥物起效更快，并且可以減少心血管系統的變化[12,18]。作為術前用藥，適量右美托咪定可以產生較好的鎮靜及抗焦慮作用，經鼻給藥無創且易實施，手術患者尤其是兒童患者更易接受。另外，由于其藥理特性，在產生鎮靜作用的同時不影響呼吸及血流動力學的穩定，為一種安全有效的術前用藥。

2.2在區域阻滯中的應用

右美托咪定近年來已用于成人和小兒的區域阻滯麻醉。既往有一項針對成人研究的meta分析[19]，比較右美托咪定（分別在椎管內、硬膜外、骶尾部）和布比卡因（bupivacaine）或者羅哌卡因（ropivacaine）的臨床效果，結果顯示右美托咪定具有更好的鎮痛效果。Saadawy等[20]的研究顯示，在小兒的骶管阻滯麻醉中，右美托咪定1μg/kg聯合布比卡因2.5mg/kg比單純使用布比卡因的效果更佳，可有效降低所需七氟烷的濃度，取得更持久的術后鎮痛效果，且不影響血流動力學。Tong等[21]在有關328例兒童的meta分析中表明，骶管阻滯麻醉的藥物內加入右美托咪定，可延長術后鎮痛的時間，其血流動力學改變和不良反應無明顯增加，且使用1μg/kg和2μg/kg右美托咪定的效果比較，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。當右美托咪定應用于嬰兒或者靠硬膜外鎮痛的幼兒時應格外謹慎，因為嬰幼兒不依靠寒戰和血管收縮產熱，而右美托咪定會通過激動α2受體，抑制脂肪分解從而造成低溫。Finkel等[22]的研究報道了一例出生2d的新生兒在未使用外部加溫裝置和硬膜外使用右美托咪定的情況下，出現了低體溫（腋溫33℃）和對阿托品無反應的低心率（75次/min），在降低右美托咪定的用量及使用外部加溫設施后，患兒體溫在3h內回升至37.6℃，而且并未出現后遺癥。因此在區域阻滯麻醉中，局部麻醉藥物適量加入右美托咪定可產生更好更持久的術后鎮痛效果，不影響患兒的血流動力學，而且無明顯的不良反應。但是，當用于新生兒的硬膜外神經阻滯時則應該更加謹慎，注意右美托咪定用量及使用外部加溫設施。

2.3在PICU中的應用

右美托咪定現已應用于兒科重癥監護病房（pediatricin－tensivecareunit,PICU），如用于大型手術之后及機械通氣患兒的鎮靜。其中在一項隨機對照試驗中[23]，納入30例需氣管插管機械通氣的患兒，分別予以右美托咪定0.25μg/（kg•h）或者0.5μg/（kg•h）或者咪達唑侖0.1mg/（kg•h），結果顯示，予以0.5μg/（kg•h）右美托咪定比0.1mg/（kg•h）咪達唑侖有更好的鎮靜效果，需要使用更少量額外的嗎啡（morphine），患兒有更高的Ramsay鎮靜評分（煩躁不安為1分；清醒，安靜合作為2分；嗜睡，對指令反應敏捷為3分；淺睡眠狀態，可迅速喚醒為4分；入睡，對呼叫反應遲鈍為5分；深睡，對呼叫無反應為6分）。在另一項對心臟術后患兒的研究中，對比56例使用右美托咪定0.4~0.6g/（kg•h）和85例使用氯丙嗪（chlorpromazine）、咪達唑侖和芬太尼（fentanyl）的患兒，使用右美托咪定會使得心動過緩和低血壓的發生率增加（P=0.04），但使呼吸抑制的發生率降低（P=0.04）[24]。另外有兩項右美托咪定作為鎮靜劑在PICU中應用的回顧性研究。Bejian等[25]針對心胸外科重癥監護室中患兒的研究，54例使用初始計量為0.2~0.7g/（kg•h）右美托咪定的患兒與20例未使用的患兒進行比較，右美托咪定組的芬太尼需要量小于未使用組（P=0.01），同時咪達唑侖的需要量也小于未使用組（P=0.006），右美托咪定組75%的患兒成功拔管。Czaja等[26]的研究選取在PICU中121例需機械通氣的年齡在2個月以上的患兒，所用的右美托咪定平均劑量為0.55g/（kg•h）[0.15~0.70g/（kg•h）]，以使用藥物前24h的患兒自身作為對照，苯二氮卓類和阿片類藥物的使用分別降低了42%和36%，低血壓和心動過緩是研究過程中發生的主要副作用，有10%的患兒需要停止輸注右美托咪定以緩解不良反應。右美托咪定用于PICU中，不僅可以對患兒產生更好的鎮靜作用，而且還可以減少其他鎮靜及鎮痛藥物的使用，一定程度上提高了拔管的成功率。但是其主要不良反應為對血流動力學的影響，包括低血壓和心動過緩，因此在使用時應加強對患兒血流動力學的監護，必要的時候及時停止輸注右美托咪定或者予以其他藥物干預。

2.4在輔助檢查中的應用

CT、超聲、MRI等檢查均為廣泛用于兒科疾病輔助診斷的無創檢查，但是多數患兒由于哭鬧等無法配合檢查，尤其是學齡前的患兒常需輔助中、深度的鎮靜來完成檢查，右美托咪定已成為常用的鎮靜藥物。Mason等[27]研究了右美托咪定用于747例行MRI檢查的患兒，成功率可達97.6%，其中產生心血管副作用的發生率為16%，但氧飽和度均未低于95%。Mahmoud等[28]研究表明，在行MRI檢查的睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）的患兒中，相比于使用丙泊酚（propofol），使用右美托咪定對患兒呼吸的影響更小，不需額外的氣道支持，且可以取得較肯定的鎮靜效果。另有Koroglu等[29]研究提示，在行MRI檢查的1~7歲患兒中，使用右美托咪定和丙泊酚的鎮靜成功率比較，差異無統計學意義（P>0.05），丙泊酚在誘導和復蘇的時間上更有優勢，但是使用右美托咪定無氧飽和度降低。Tug等[30]研究表明，使用右美托咪定通過經鼻給藥時，4μg/kg比3μg/kg用于小兒MRI鎮靜的效果更好（P<0.05）。Yuen等[31]研究表明，單一右美托咪定2μg/kg經鼻給藥，對于1~4歲患兒鎮靜滿意率為60%，對5~8歲鎮靜滿意率為85%。Olgun等[32]研究表明，單一右美托咪定用于嬰兒鎮靜時的有效率為96.2%，且無明顯不良反應。右美托咪定作為輔助檢查的鎮靜藥物，現在已經得到了廣泛的應用，但是目前臨床研究結果表明，對于年齡較大的患兒來說，單一用藥的鎮靜效果仍不夠滿意。而相比于以往常用的丙泊酚來說，右美托咪定對被鎮靜患兒氧飽和度影響小的優勢是十分明顯的。

2.5不良反應

根據以往在成人中的研究結果，右美托咪定最常見的不良反應是心動過緩和低血壓，在兒童中也有類似的結果[33]。既往Carroll等[34]回顧性研究提示，在60例于PICU用右美托咪定鎮靜的嬰兒和兒童中，發生不良反應的患兒占20%，其中有9%發生低血壓，8%發生高血壓，3%發生心動過緩。Petroz等[35]對36例行下腹部、盆腔手術的患兒的研究中，在單次予以右美托咪定后1h內收縮壓比標準值下降了25%，且與使用劑量和時間呈負相關。另幾項針對使用七氟烷麻醉術后患兒的隨機對照試驗結果顯示，在大于2min的時間里最多予以右美托咪定1μg/kg，對血壓沒有明顯的影響[36-37]。綜上所述，盡管右美托咪定在兒科中已經得到廣泛應用，不僅在圍手術期而且在手術室外的麻醉中也應用較多，但介于在兒童中應用為超說明書應用，有關其安全性和局限性的兒童臨床研究仍有限。目前的臨床應用仍為基于既往研究的經驗性應用，故在兒科使用該藥物的時候更應該加強對患兒的監護，并且更加完善相關的搶救設施及藥物準備。在現有臨床兒科的應用中，右美托咪定不同作用的最佳劑量及對于不同年齡段兒童的各個系統影響也缺乏相應的文獻支持，藥物配伍及用藥方式仍沒有明確的指南參考。在今后的研究中，這些問題或許成為關于右美托咪定的研究重點。右美托咪定在兒科中的應用可能不僅限于上述范疇，其未來的應用仍需更進一步的研究。

作者：張甜歌 唐文 彭銀俊丞 單位：重慶醫科大學附屬兒童醫院麻醉科