轉化醫學的現況及困難探析

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縱觀國內外的各種基礎醫學研究，很大一部分在向臨床實踐進一步轉化的過程中，難以將基礎研究成果再次重復。因此，基礎研究成果缺乏可重復性，是目前轉化醫學失敗的首要原因［3］，使基礎醫學與臨床醫學相互脫節，基礎研究的優秀成果難以為臨床實踐服務。盡管在轉化醫學實施的過程中有許多經典的案例，但從國內外對疾病診治的相關轉化醫學應用效果來看，應用現狀仍不容樂觀。

1轉化醫學應用現狀

1．1肝細胞癌的轉化醫學研究

肝細胞癌（以下簡稱“肝癌”）屬于較為常見的腫瘤，是惡性度較高的腫瘤之一。據統計，在我國，肝癌是惡性腫瘤死亡原因的第二位，就全世界而言，則位于惡性腫瘤死亡原因的第三位［4］。近10年來針對肝癌治療研究的技術領域不斷擴展，具有代表性的研究方法包括基因組學、蛋白質學、代謝組學以及轉錄組學等，使對肝癌的基礎研究取得突飛猛進的發展，取得了豐碩的成果，在肝癌發生與發展相關的分子機制和關鍵分子方面也取得了較為領先的地位［5－7］。但是，從臨床對肝癌診治的過程中看，肝癌的總體預后依然很差，難以與基礎研究的快速發展相平衡。2004年，Mankoff等［1］的一組數據可以說明問題：就全世界而言，肝癌的發病率仍持續上升，年發病和死亡人數較10年前明顯增加，由10年前年發病56．4萬人上升到74．8萬人，年死亡人數由54．9萬人上升到69．6萬人。目前，肝癌的5年生存率仍然不足5％。

我國也存在同樣的問題。我國是肝癌高發國，患者數量占全世界肝癌人數的一半以上，因此對肝癌診治的相關研究較為突出，但治療情況不容樂觀。因此，僅就肝癌的轉化醫學研究而言，轉化醫學在此領域進展頗微，雖然相關的基礎醫學發展迅速，高新技術不斷更新，但是在檢驗基礎醫學應用效果時，其在臨床中的應用，肝癌的疾病治療卻進展緩慢，肝癌的基礎研究沒有達到提高肝癌預后生存率的效果。與國外相比，雖然我國的肝癌人數占世界肝癌人數一半還多，但相關的分子生物學研究沒能通過轉化醫學而成為真正意義上的有效治療手段，仍有相當大的差距，轉化醫學的真正意義難以達到預期的效果。

1．2心肌梗死治療的轉化醫學研究

目前，對于心肌梗死缺血性心臟病的治療，經過多年的臨床實踐，治療經驗的總結，從基礎研究到臨床實踐的應用，已經通過轉化醫學實踐驗證達成了比較清晰的共識，一般認為放置血管內支架是治療缺血性心臟病的最有效的方法，因此，我國對于缺血性心臟病的治療，使用心臟支架的態勢呈現瘋長。據統計，心臟支架的使用量連續3年每年增加6萬例，但是心血管疾病的病死率仍然呈逐年上升態勢。一種治療方法是否有效，要通過預后的效果來判斷，即預后的生存時間。冠脈支架和／或搭橋手術，對心肌缺血性心臟病的病死率下降僅為3％～5％。從上述例子可知，我國應用轉化醫學的近10年間，在心肌梗死治療領域仍然屬于探索階段，還沒有達到滿意的效果。雖然，人們已經普遍意識到心肌梗死最重要的治療手段就是冠脈支架，因為冠脈支架能快速暢通冠脈，但對于一種臨床應用技術的判斷不能僅看近期的治愈情況，還應該對臨床治療后的患者進行長期隨訪，做客觀評判。但是預后卻難以令人滿意，轉化醫學的效果也同樣難以讓人滿意，需要臨床與基礎研究的相關人士共同努力協作發展轉化醫學，共同尋求最佳的診治策略［8］。

1．3實驗外科應用的轉化醫學發展

實驗外科是外科學的一個分支，主要是用實驗醫學的方法探討、驗證外科領域的未知問題。首先，是通過動物實驗來驗證手術方法的效果，通過各種實驗技術和方法，驗證臨床診治應用的合理性等；其次，是外科疾病的病因、診斷、防治與預后等內容，利用循證醫學進行判定。

通過上述可知，實驗外科是基礎醫學與臨床醫學，具體說應該是與外科臨床醫學相聯系的重要樞紐，應屬轉化醫學的范疇。在外科臨床診治的過程中發現問題，通過實驗外科的基礎醫學的相關內容來判斷或驗證這種問題可解決的辦法，進而通過臨床實踐將基礎研究的成果應用于臨床診治。

近30年來，雖然我國的實驗外科有了突飛猛進的發展，但與世界先進水平相比，仍然存在很大的差距，其中主要表現在［9］：（1）在國際上有標志影響力的先進成果不多；（2）每年在SCI具有影響力刊物上發表的論文數量很多，但是真正能將基礎研究在臨床實踐中進行重復驗證的卻寥寥無幾，多數是為了基礎研究而進行基礎研究；（3）對疾病進行診治的臨床知名醫生很多，但能真正在臨床中發現問題進而轉入實驗外科研究的高層次人才匱乏；（4）臨床外科手術創新不夠，高新技術成果及應用較少，多為國外新技術的跟蹤引進和重復應用，一些重要的技術和設備仍受制于人，臨床研究的創新指數和證據級別也有待提高。比如，外科手術技術最先進的達芬奇手術機器人，是因臨床中難以達到精細操作應運而生的，從2000年首次應用，到2010年短短10年的時間，全世界范圍內，歐美國家的裝機數量迅速增長［10］。截至2010年12月底，全球的達芬奇手術機器人裝機數量為1753臺。其中，美國1285臺，占73％以上；歐洲316臺，占18％；亞洲及其他地區152臺，占8．7％。亞洲國家和地區共有96臺，其中，韓國34臺；中國大陸10臺，僅占0．6％；中國香港6臺；中國臺灣7臺；日本20臺；印度7臺；其他國家共12臺［11］。由此可見，我國外科學的發展在世界高新技術領域難有競爭力，因此，作為轉化醫學范疇的實驗外科應從戰略高度出發，重視醫學科學內部學科間的相互轉化，提高我國醫療的整體水平，合理運用轉化醫學，培養“實驗室－臨床－實驗室”綜合型人才，使我國成為高新技術領域的強國。

1．4轉化醫學資金投入及其成果發表情況與轉化醫學初衷相悖

美國國家腫瘤研究院在過去30年間共耗資2000億美元，用于基礎醫學的相關研究，最終發現80％的經費涉及小鼠、果蠅與蠕蟲等的基礎性研究，共發表學術論文約156萬篇，但腫瘤死亡率卻未見明顯改善［12］。我國也存在著類似的問題，長期以來從事基礎醫學研究的人員往往將作為主要的研究成果，只要能在Nature、Science、Cell等刊物上發表文章，就視為科研的最高成就。而臨床醫生則由于知識的局限性，大多不善于基礎性研究，對臨床上發生的難題缺乏敏感性，往往習慣于憑經驗解決問題；即使在教學醫院，臨床醫生與基礎醫學研究人員之間的合作也常表現為形式多于實際，缺少有效的溝通與整合，所有這一切都制約了轉化醫學的發展。對臨床工作者而言，實現轉化醫學的新模式必須改變傳統臨床科研的思維方法，要以迅速發展的基因組學、蛋白質組學、代謝組學、結構生物學、生物信息學等高新技術為基礎，從系統生物學角度，對疾病的本質展開研究，以尋找疾病診斷、分型的新方法，提供疾病治療新的藥物靶點，探索靶向治療的新手段，這是實現轉化醫學的關鍵所在［12］。

2轉化醫學發展的重點與困境

綜上可知，全世界的轉化醫學發展似乎存在一個瓶頸，雖然在20世紀中葉就提出了轉化醫學，但真正意義上的轉化需要用時間來判定，需要遠期的效果觀察來最終做出結論。可以認為，轉化醫學在世界范圍內仍處探索階段，雖然相關的針對臨床實踐基礎醫學研究不斷更新，但真正意義上能在臨床實踐過程中應用的卻微乎其微。與國外相比，我國對轉化醫學的提出和研究起步較晚，相應的投入和對高精尖技術的關注亦較少，與國外差距較大。而轉化醫學的重點并非“轉化”的本身，其真正意義是通過這種轉化的過程，使有意義的基礎醫學研究成果真正成為臨床醫生得心應手的診治疾病的工具，而且在今后的效果評價中能得到滿意的結果。

目前轉化醫學發展的重點和困境如下。

2．1“從臨床中來，到臨床中去”形式多于實際

這是最重要的一點，也是轉化醫學實施的困境。幽門螺桿菌的發現就是詮釋從實際出發的最好例子［13］：早在20世紀80年代以前，醫學界普遍認為，胃潰瘍是由于長期食用辛辣食物、飲食不規律及工作壓力大等原因造成的，而在1982年4月，臨床醫生Marshall與病理學醫生Warren合作從胃黏膜活檢樣本中成功培養和分離出了幽門螺桿菌，并認為這種細菌與胃潰瘍、十二指腸潰瘍等疾病相關。為了進一步證實這種細菌就是導致胃炎的罪魁禍首，Marshall和另一位合作者Morris不惜喝下含有這種細菌的培養液，結果大病一場。在1984年4月5日，他們將研究成果發表于TheLancet上，在國際消化病學界引起了轟動，通過人體試驗、抗生素治療和流行病學等研究，幽門螺桿菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中所起的作用逐漸清晰，科學家對該病菌致病機理的認識也不斷深入。于是，世界各大藥廠投資開發治療疾病的藥物，并且臨床試驗成功。這是轉化醫學實踐從臨床中來最后應用到臨床的典型例子。但是當前基礎醫學研究與臨床醫學脫節的原因在于大多基礎研究者為了基礎研究而研究，沒有真正到臨床中去調研，查看臨床醫學實際的需要，盲目進行基礎實驗，最終實驗結果難以達到臨床實際需要，浪費了大量的人力物力財力，使轉化醫學難以實施。同樣，臨床醫生往往不屑于基礎研究，認為治好疾病就是好的臨床醫生，卻沒有認識到在臨床中發現的問題，必須要通過基礎研究來解決，達到對疾病診治的需求。

2．2基礎醫學研究對象的簡單性與臨床疾病診治對象的復雜性之間的矛盾

基礎醫學的研究往往為了達到研究的目的，對于研究對象（包括小鼠，細胞等）進行了嚴格的篩選和培養，也就是追求一種簡單性、效率性和因果性。因此，無論實驗的方法和技術如何，這對事先已經預定結果的實驗而言，往往能獲得成功。但是，基礎研究的目的是要轉化為醫學實踐所用，而醫學面對的是具有整體性、動態性，富有感情色彩的人，因此，在把基礎醫學實驗結果放到臨床進行驗證時，很難達到可重復性［3］。也就是說，基礎研究產生的結果，是基于事先預定好的實驗對象進行實驗而得出的，而要將這種方法轉化為臨床應用，要面對不同年齡、不同體質、不同性別等的復雜人體，需要多次長時間的臨床試驗來驗證這種方法的可行性。因此，二者研究對象的矛盾，注定加劇了轉化醫學的困境，基礎研究對象的簡單性與臨床實踐的人的復雜性的矛盾是不可調和的，臨床醫學只有經過大量資料的積累，長期的臨床效果觀察，對不同條件下的不同人群的反復驗證，才能達到基礎醫學向臨床醫學實踐的真正轉化。如同上述肝癌轉化醫學研究的困境，即使基礎醫學得到了飛速的發展，但臨床試驗需要大樣本及長期的臨床觀察，而面對復雜的人體時，就會產生上述矛盾，阻礙轉化醫學的順利進行。

2．3基礎醫學研究與臨床實踐各自為政

人類進行基礎研究之初，實驗室是在醫院之內，隨著臨床工作復雜性的增加，基礎研究人員逐漸從醫院分離出來，將基礎醫學研究放到醫學院校之內，這樣，基礎醫學研究人員與臨床醫生分離，從而也導致了基礎研究與臨床實踐脫節，基礎研究人員與臨床醫生各自為政，他們之間的溝通較少，沒有交流就難以互相提出各自的需求，阻礙基礎醫學研究向臨床應用的轉化，也阻礙了臨床應用需求反饋給基礎研究。這種各自為政的狀態，是轉化醫學難以實施的關鍵。

實驗外科的發展如火如荼，從傳統手術到目前手術機器人的發明，可以看出外科學中的實驗科學在全球范圍內發展迅速，但反觀我國的實驗外科向臨床外科學轉化的實際，對于先進的手術設備卻少有人問津，雖然有手術技術不成熟、治療費用高昂等因素存在，但多數的醫院包括臨床實踐者，沒有將這種尖端的技術提到引進的日程，使實驗外科新技術難以在我國大范圍應用，實屬轉化醫學的又一困境所在，實驗外科的基礎研究已經完成，但臨床的實施者卻將先進技術的引進與醫院效益等進行權衡，最終可能由于難以廣泛開展而延緩新技術的引進。因此，對于高新技術的研究，臨床醫生應與基礎醫學研究者共同協商，在對高新技術開發之前，明確其今后使用的效價比，以避免基礎醫學研究的成果不符合臨床的實際需要，而這種基礎醫學研究與臨床實踐的各自為政，是轉化醫學實踐困境的重要原因。

2．4明確基礎醫學研究與臨床研究的目的性：為患者服務

世界衛生組織在《21世紀的挑戰》中指出：21世紀的醫學不應是以疾病為主要研究領域，而應當是以人的健康為醫學的主要目的。因此，無論是基礎醫學還是臨床醫學，都應明確實施的目的是為患者的健康服務，只有目的同一，才能為了相同的目的而共同發展。為患者服務，不但是對患者疾病的治愈，還要節約患者的治療費用支出，提出最優化治療方案，提高患者預后的生活質量。只有基礎醫學研究者和臨床醫生從“為患者服務”的目的出發，節約醫療成本，才能使轉化醫學最終達到為臨床所用之目的，走出困境，實現發展。

3轉化醫學的未來展望

3．1相關疾病的轉化醫學研究展望

縱觀全球近20年的轉化醫學發展，有較多的轉化醫學研究的成功案例，如胃腸間質瘤（應用情況）（gas－trointestinalstromaltumor，GIST）是近10年來被重新認識的消化道間葉源性腫瘤，在2000年以前，這一少見腫瘤發病機制的發現未能轉化到治療干預中，這時患者的生存率只有10個月～20個月，2000年以后，由于臨床研究者注意到伊馬替尼對慢性骨髓性白血病的作用，進而轉向到胃腸間質瘤的治療當中，通過基礎研究，使伊馬替尼成為治療胃腸間質瘤的有效藥物，這使患者的生存率延長至57個月。使其生存率從只10個月～20個月延長到了57個月。但是，臨床中仍然有許多疾病有待通過轉化醫學的研究和應用被攻克。

未來轉化醫學研究的臨床疾病中傳染病將是重要的一方面，其中亟待通過基礎研究解決臨床治療問題的傳染病包括：艾滋病、丙型肝炎、乙型肝炎、流感等。而關于這幾種傳染病轉化醫學已經提出了相關的研究內容：艾滋病產生的致病機制；預防艾滋病的抗反轉錄病毒藥物的效果；針對丙型肝炎病毒（HCV）的抑制劑的發現［14］；治療乙型肝炎的蛋白酶抑制劑藥物的抗性如何；H5N1流感的相關致病機制；流感與膿血病（sepsis）之間的相關性［15］；H5N1疫苗的免疫效果可否通過MF59免疫佐劑增強；流感疫苗的相關研究，等等。值得提出的是，由于流感病毒的變異性較大而且變異速度較快，最近已經發現了H7N9型流感病毒，這又為轉化醫學研究者帶來了巨大的挑戰。

此外，轉化醫學未來的研究領域還涉及代謝性疾病、精神疾病、運動系統疾病、視網膜疾病、遺傳病、器官移植等。而相應的研究內容包括：糖尿病相關動脈粥樣硬化的治療；人造胰臟治療1型糖尿病；阿爾茨海默病聯合治療新方法；通過恢復控制多巴胺傳遞的蛋白（GRK6蛋白）改善帕金森病癥狀；干細胞治療帕金森病后的運動障礙；保護具有骨質增生的Wnt蛋白的作用；脊髓損傷之后病情惡化與Surl蛋白的關系；基因治療脊髓性肌萎縮；先天性失明的治療；提高終末期器官衰竭患者移植存活率；失眠的致病機制及其對人體的影響，等等［16］。可見，轉化醫學的未來發展仍然任重而道遠，仍然有許多疾病亟需轉化醫學研究解決相關的臨床診療問題，這需要基礎與臨床研究者的有效溝通，相信不久的將來隨著多學科交叉理念的推廣，轉化醫學研究必將突飛猛進地發展，為人類未來攻克各種疾病提供更廣闊的空間。

但是，轉化醫學應用現狀仍不容樂觀，筆者建議：首先，對于基礎研究者來說，在進行基礎研究之前，明確研究目的，到臨床中進行調查，驗證該研究能否在一定程度上解決臨床診治困難，應用前景是否樂觀，對醫生和患者是否適宜。隨著高新技術的發展和研究，診治手段的精確與多樣性，對廣大患者來說是一項利好消息，但診治費用必將提高，患者的醫療負擔也會相應提高，等等［17］，這些都應該是在進行基礎研究之前需要做的工作。其次，臨床醫生要培養在臨床實踐中發現問題的習慣，在疾病的診治過程中，在完成臨床疾病知識充實的同時，要重視基礎醫學理論的學習［18］。只要二者相結合，利用轉化醫學理念，就能找到臨床實踐中需要的基礎醫學知識，找到基礎研究向臨床轉化的方法，使得轉化醫學發揮其真正的作用，使得轉化醫學為臨床服務，為患者服務。

3．2轉化醫學研究的政策支持

3．2．1建立轉化醫學研究機構，與醫學院校和醫療機構深度合作

美國國立衛生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）在2003年描繪的路線圖計劃中，明確了所謂的雙向、開放、循環的轉化醫學體系［1］，成立了轉化醫學研究機構，NIH路線圖計劃一經確立，就得到了全球的各大機構及制藥公司的大力支持，相應成立了轉化醫學研究機構及其研究的項目，提供大量資金扶持轉化醫學的研究。在2006年，NIH成立了由20多所大學和機構協同合作的一個協作組織，專門負責對臨床和轉化醫學的推動發展，并使其他學科加入到臨床轉化醫學研究中來，通過合作、協助等方式對研究進行創新。包括各種研究的項目設立、新式計劃和手段的應用、技術的介紹，而這些項目和技術均與臨床癌癥防治相關，目的在于找到相應的組織工程技術，癌癥防治技術的臨床轉化，干細胞技術對臨床疾病治療的方法和轉化。鑒于此，肝癌的轉化醫學研究，相應的基礎研究成果已經問世，對惡性腫瘤的防治應該能夠達到降低死亡率的目的，但通過調查，肝癌的年死亡率升高，5年存活率未有改觀，因此，應成立相關的轉化醫學機構，必須與醫學院校和醫療機構開展深度合作，提供相應的資金，將基礎研究成果真正應用到臨床，對于費用較高的問題加以解決，使臨床醫生和患者沒有后顧之憂，使臨床醫生和基礎研究者密切溝通，全身心地投入到轉化醫學研究中；另外，鼓勵臨床的研究者發現臨床應用的問題，盡快反饋給轉化醫學研究機構，通過機構與醫學院校基礎研究者聯系，達到信息的傳遞通暢，保證轉化醫學順利進行。

3．2．2鼓勵醫藥企業投入，國家對轉化醫學為臨床服務給予支持

全世界對轉化醫學的重視，無論是資金的投入還是研究的廣泛程度，均超過其他學科的發展，從醫學角度看，未來醫學的發展方向將向注重轉化醫學的目的和效果轉變。例如，外科機器人的發明，極大地解決了臨床手術操作因精細問題而出現的事故，使外科手術接近于完美。但由于技術的不熟練，臨床應用費用高昂，我國難以普遍應用。因此對于先進的手術技術難以為患者服務，使我國轉化醫學遇到瓶頸。在國家政策方面，首先要對高新技術效果加以肯定，鼓勵醫藥企業加大投入，對于引進設備的醫院等醫療機構，在使用初始階段應給予相應補助，使患者盡量能承受經濟支出，使開展技術的醫院避免大的損失，使其產生應用的動力，將轉化醫學研究中的高新技術在臨床實踐中順利應用。

3．2．3提高轉化醫學研究者的臨床和基礎知識、技能，為轉化醫學的實施提供便利條件

葉青海［19］指出，基礎研究和臨床研究嚴重脫節，使得基礎研究的重要進展沒有轉變為臨床可用的診療方法并使患者真正從中受益。如何打破基礎研究與臨床研究、藥物研發之間的巨大“鴻溝”，將基因組學時現的大量分子生物學醫學信息變為臨床可用的技術、方法，是目前迫切需要解決的難題，也是進一步提高諸如肝癌治療效果的關鍵。因此對于我國來說，應建立健全轉化醫學研究中心，并將這種理念遍及全國范圍，開啟轉化醫學研究方便之門，使轉化醫學的理念深入基礎研究人員與臨床醫生的內心，使得臨床工作者要加強基礎思維技能的訓練，基礎研究者了解臨床疾病診治現狀，只有將臨床知識與基礎研究相結合才能達到轉化醫學研究的目的。

作者：高　峰 趙明杰 單位：大連醫科大學雜志社 醫學與哲學雜志社