靜脈血栓患者的藥學監護

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摘要目的探討臨床藥師在圍生期靜脈血栓患者防治過程中的藥學監護切入點。方法回顧性分析臨床藥師參與的1例胎膜早破并發下肢靜脈血栓患者的抗凝治療過程。結果臨床藥師分析了患者發生靜脈血栓的原因，并從患者分娩前后抗凝藥物的選擇、給藥方法、用藥療程等方面為醫生提供合理化用藥建議并被采納，取得了很好的療效。結論臨床藥師對圍生期患者開展藥學監護，對避免不良事件的發生及促進臨床合理用藥有積極的意義。

關鍵詞臨床藥師;圍生期;抗凝治療;藥學監護

1病例概況

患者，女，38歲，體質量62kg。因“停經35+周，陰道流液1d”于2016年6月28日入院。患者末次月經2015年10月27日，停經43dB超提示宮內早孕，孕8周出現早孕反應，持續約1個月消失。孕約18周自覺胎動至今。孕24+周行口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗診斷為妊娠期糖尿病，給予飲食、運動控制血糖可。孕29+周產科B超示胎兒發育小于孕周2周，診斷為胎兒宮內發育遲緩，給予復方氨基酸18AA-Ⅱ治療1周。患者懷孕3次，生產0次，平素月經規則，13歲初潮，月經周期為28～35d，持續時間5d，無痛經。否認高血壓、糖尿病、血栓病史及家族史，否認藥物、食物過敏史。入院體檢:體溫36．8℃，生命體征平穩，宮高29cm，腹圍86cm，未捫及宮縮，胎位左眈前，胎心140次•min－1，宮頸管未消失，宮口未開，胎膜已破。入院診斷為:胎膜早破、胎兒宮內發育遲緩、妊娠期糖尿病、停經35+周，枕左前，單活胎。

2主要治療經過與藥學監護

患者入院后，囑絕對臥床。完善血常規、凝血四項、肝腎功能等相關檢查，給予頭孢美唑鈉2g+氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，bid，預防感染。入院第2天檢查結果回報示:肝、腎功能無異常，凝血酶原時間(PT)12s、活化部分凝血活酶時間(APTT)36．2s，血漿D二聚體1．05mg•L－1。入院第3天患者晨起體溫37℃，查房時患者訴左下肢脹痛，查體示左下肢輕度腫脹，有壓痛，Homans征陽性，肢圍測量:左膝上60cm，左膝下40cm，右膝上58cm，右膝下37cm，行下肢血管超聲檢查示左下肢腘靜脈血栓形成，臨床藥師建議給予低分子肝素5000U，皮下注射，q12h抗凝治療。當日復查血常規、凝血功能示:白細胞12．1×109•L－1、中性粒細胞比率85．7%、血小板343×109•L－1、PT12．5s、APTT40．1s、血漿D-二聚體2．92mg•L－1，纖維蛋白原定量6．75g•L－1。入院第9天，患者體溫36．8℃，未訴下肢不適，復測肢圍:左膝上59cm，左膝下39cm，右膝上58cm，右膝下37cm，停頭孢美唑鈉，繼續原抗凝方案治療。入院第11天，患者訴腹部陣發性疼痛，查體可觸及不規則宮縮，強度每10min持續20s，肛診宮頸管消失，因患者胎膜已破，考慮早產不可避免，臨床藥師建議停低分子肝素，待自然分娩后再重新使用，臨床采納。入院第12天，患者自然分娩一活嬰，1～5～10min胎兒Apgar評分均為9分。產后即刻給予縮宮素20U入5%葡萄糖注射液500mL靜脈滴注，qd，產后6h重啟低分子肝素治療，用法同產前。入院第13天(產后第1天)，加用華法林3mg口服，qd。入院第14天(產后第2天)，查體患者體溫36．7℃，血壓脈搏正常，宮底臍下三橫指，惡露血性、量不多，停縮宮素。入院第15天(產后第3天)，復查PT11．3s，國際標準比值(INR)1．87，血漿D-二聚體1．13mg•L－1。入院第16天(產后第4天)，復查INR2．3，停用低分子肝素。入院第18天(產后第6天)，復查血常規示白細胞10．58×109•L－1，中性粒細胞比例78．6%，患者產科恢復好，無不適感，帶華法林出院。

2．1患者發生VTE的原因分析目前認為妊娠期VTE高發病率主要和以下因素有關，首先妊娠期孕激素水平增高，使得靜脈血容量減少，血液處于高凝狀態［2］，其次妊娠期增大的子宮對盆腔靜脈和下肢靜脈產生機械性壓迫，再者，一些需要臥床保胎的患者，活動量減少，也是產生妊娠期VTE的原因［3］。2014年的昆士蘭圍生期深靜脈血栓防治指南對妊娠期VTE產生的高危因素和患者發生VTE風險的等級進行了梳理，明確指出，妊娠期靜脈血栓的高危因素有四個方面，首先患者人口學因素，如:年齡、體質量、抽煙數量等［3］;其次是患者的既往病史，如:系統性紅斑狼瘡、癌癥、肺部疾病、妊娠前糖尿病等;再者是患者的血栓形成傾向，如:家族血栓病史、肉眼可見的靜脈曲張、抗磷脂抗體陽性等;最后是妊娠相關性因素，如:胎兒宮內發育遲緩、臥床、多胎妊娠、妊娠期糖尿病、輔助生殖、先兆子或子、產前出血等。依據患者危險因素的個數可以將患者發生VTE風險的等級分為3個等級，即患者妊娠前有VTE史或妊娠期進行過血栓預防治療的均屬于VTE高風險患者;行急診剖宮產的患者、危險因素≥3個的患者屬于中等風險患者;危險因素1或2個時屬于低風險患者。本例患者發生VTE的高危因素有4個，分別是年齡＞35歲，妊娠期糖尿病，胎兒宮內發育遲緩，胎膜早破后的臥床制動。患者既往無VTE史及家族史，所以妊娠期發生VTE的風險級別為中等，依據指南，應在入院第1天即給予抗凝預防，否則可導致患者發生血栓性疾病的發生率約上升10%［4］。該患者入院第1天由于未及時進行VTE風險評估，且未采取相應的物理和藥物措施預防，故在入院第3天發生了VTE事件。

2．2臨床藥師對患者臨產前抗凝方案的監護對于普通VTE患者，臨床常用的治療方法有溶栓、抗凝、放置濾網等，而對于妊娠期VTE患者，由于溶栓藥物引起出血的風險高，所以不作為妊娠期VTE患者治療藥物，而只局限于廣泛性下肢血栓形成并有下肢壞死傾向以及嚴重肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)患者［5］。而放置濾網，只適用于抗凝過程中仍有多次深靜脈血栓(deepveinthrombosis，DVT)或已經有PE的患者［5］。本例患者妊娠35+周發生左下肢靜脈血栓，雖然處于急性期，但是在討論患者治療方案時，臨床藥師建議不宜采用溶栓、放置濾網進行治療，而宜采用抗凝藥物進行治療。妊娠期抗凝藥物的選擇方面，因普通患者常用的抗凝藥物華法林可導致胎兒畸形、胎兒出血、胎兒中樞神經發育不全或流產，所以除外心臟瓣膜置換的患者，一般禁止在妊娠期使用［6］。而近些年的一些新型抗凝藥物如阿哌沙班、達比加群等，因其妊娠期使用的安全性不明，目前相關指南均不推薦用于妊娠期患者。肝素和低分子肝素都不通過胎盤，對胎兒是安全的，所以目前被廣泛應用于妊娠期抗凝［5，7］。有研究顯示，低分子肝素較普通肝素對妊娠期患者更為有利，它不會導致新生兒出血，母體發生出血的風險也小，同時它引起骨質疏松的風險較普通肝素也低［8］。妊娠分級為B，因此美國胸科醫師協會指南推薦在妊娠期首選低分子肝素進行血栓的預防和治療［7］。本例患者已經發生了VTE，屬于治療用藥，藥師建議給予低分子肝素5000U，q12h的抗凝方案，在使用該方案治療后未發生母體及胎兒出血的不良事件。

2．3臨床藥師對患者分娩前后抗凝方案的監護臨產前使用抗凝藥物的患者，在考慮其抗凝的同時也應考慮其在分娩過程中或產褥期可能的大出血風險，加拿大指南指出在患者自然分娩發動當天或計劃引產及剖宮產前一天，應停用低分子肝素或肝素［5］。本例患者在入院第9天，出現陣發性宮縮，臨床醫生判斷患者早產不可避免，臨床藥師及時提醒管床醫生停用低分子肝素。產后1周是VTE發生和復發的高峰期，因此對于產前使用抗凝藥物預防VTE的患者，產后應及時重新評估患者VTE的風險以確定患者產后是否應繼續抗凝藥物的使用。而對于產前發生VTE且使用抗凝藥物治療劑量的患者也應在產后及時重新啟用抗凝藥物，以避免產后VTE的復發［7］。本例患者是自然分娩，產后出血不多，依據指南相關推薦，產后6h，臨床藥師提醒醫生及時給予患者重新啟用藥物抗凝治療，方案同產前，并監測患者產后出血量［9］。

2．4臨床藥師對患者哺乳期抗凝方案的監護患者分娩之后進入哺乳期，所以抗凝藥物的選擇應以不影響哺乳為宜，低分子肝素和華法林均不分泌入乳汁，不影響乳兒凝血功能，所以歐洲指南對于哺乳期患者推薦使用低分子肝素或華法林抗凝［10］。但是由于華法林起效緩慢，而患者產后又處于VTE復發的高峰期，所以本例患者采用了低分子肝素橋接華法林的治療方案。兩藥聯合使用3d后，監測患者INR值為2．3，在目標范圍2～3之內，停用低分子肝素，單獨使用華法林產后抗凝。對于妊娠期發生VTE的患者，指南建議其抗凝治療療程至少應持續至產后6周，且總療程不少于3個月［5，10］。本例患者在入院第3天發生VTE，在院抗凝治療14d患者臨床癥狀消失，帶華法林出院，臨床藥師囑患者華法林的療程應至少持續至產后10周，并定期去血管外科隨診。由于華法林藥理作用受多種因素影響，臨床藥師就華法林使用中的注意事項及生活注意事項對患者做了教育，同時為加強患者產后用藥的依從性及提供必要的用藥指導，臨床藥師對患者隨訪至出院10周，患者預后良好，停止隨訪［11］。

3結束語

本例妊娠患者因未對其血栓風險及早防范而出現下肢靜脈血栓，臨床藥師對其治療用藥進行了全程監護，提供了積極的藥物治療意見并被醫生采納，患者預后良好，從這個不良事件中，仍然得到以下啟示。首先，應對每一例妊娠期患者及早識別其VTE高危因素，評估其VTE風險等級，從行動上重視妊娠期VTE的預防，從而降低妊娠期VTE發生率。其次，對于VTE風險等級高使用藥物預防或治療的患者，臨床藥師應從藥物的選擇、給藥劑量、分娩前停藥和分娩后的VTE風險再評估及抗凝重啟時機、總用藥療程、療效和不良反應等方面進行藥學監測，以促進患者抗凝方案的合理、安全。此外，對于在使用抗凝藥物的出院患者，臨床藥師要對患者進行隨訪，以保障患者用藥的依從性、安全性及療效。

作者：劉小艷 張雪艷 單位：首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部