結腸癌醫(yī)治問題研究

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1病歷資料

患者女，54歲。因“間斷陳舊性血便50余天”于2010－04－22入院。既往史:1995年患甲亢，藥物治療后好轉(zhuǎn)，已停藥近3年。KPS評分:90分。

入院后體格檢查未見異常，患者體表面積約1.57m2。纖維結腸鏡(2010－04－23)示回盲瓣對側可見一潰瘍型病變，大小約4.0cm×3.5cm，占管腔約2/3周;腸鏡下活檢組織學病理(2010－04－26):盲腸中－低分化腺癌;全腹CT(2010－04－23)平掃檢查，右下腹可見腫物，提示結腸占位性病變，肝左內(nèi)葉見一腫物，轉(zhuǎn)移癌不除外(圖1);增強MRI(2010－04－26)提示肝臟左內(nèi)側葉見類圓形異常信號區(qū)，T1W1呈低信號，T2W1呈稍高混雜信號，病灶直徑2.4cm，DWI呈高信號，邊緣不清，考慮肝轉(zhuǎn)移(圖2)。血清腫瘤標志物:CEA3.1μg/L(參考值0～15μg/L);CA19-9＞1000kU/L(參考值0～37kU/L)。入院診斷:回盲部結腸癌，肝轉(zhuǎn)移。術前分期:cT3NxM1。2010－04－29起行術前化療，化療方案為CapeOx，第1天奧沙利鉑85mg/m2靜滴，卡培他濱片1000mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個周期。化療期間無Ⅱ度以上毒副反應。第1周期化療結束后，血清CEA2.6μg/L，CA19-9500kU/L，明顯降低。第2周期化療結束，于2010－06－08復查CT示原發(fā)灶略縮小，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，直徑約0.9cm(圖3)，血清CEA3.2μg/L，CA19-988kU/L。綜合評效為部分緩解(PR)。

2010－06－13在全麻下行腹腔鏡右半結腸切除術(圖4)。術中肝臟觸診及超聲定位未找到肝臟確切病灶，未行肝轉(zhuǎn)移灶切除。術后患者恢復順利，出院后再次復查肝臟CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。2010－07－09起應用CapeOx方案(第1天奧沙利鉑130mg/m2靜滴，卡培他濱片1000mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個周期)進行術后化療，術后第2周期化療期間出現(xiàn)紫癜及黃疸，化驗結果:PLT14×109/L;血ALT273U/L(0～40U/L)，AST185U/L(0～40U/L)，BIL95μg/L(＜17.1μg/L)，同時復查CA19-94.07kU/L，CEA正常。暫停化療，應用IL-11、谷胱甘肽等藥物行升血小板、保肝治療。2010－09－20復查PLT和肝功能基本恢復正常，化療改為小劑量卡培他濱單藥治療(650mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個周期)。2010－11－17口服單藥化療3個周期后，常規(guī)復查肝臟增強CT示肝臟出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶(圖5);血清CEA正常，CA19-9509kU/L。

從2010－12－01起化療方案調(diào)整為卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗(貝伐珠單抗7.5mg/kg第1天靜滴，卡培他濱劑量、用法不變，每21d為1個周期)。化療2個周期后復查血常規(guī)、肝功、腎功無異常，CA19--9降至262.8kU/L，CEA正常。2011－01－16卡培他濱上調(diào)到1000mg/m2每日2次口服，貝伐珠單抗劑量不變。患者在卡培他濱加量后出現(xiàn)了手足綜合征(HFS)，WHO分級標準為3級(圖6A)，應用溫水浸泡，外涂中藥軟膏、凡士林及協(xié)和硅霜，口服復合維生素類藥物，癥狀略好轉(zhuǎn)，繼續(xù)堅持化療5個周期，此期間患者的肝轉(zhuǎn)移灶評估為疾病穩(wěn)定(SD)(圖7)。血清CA19-9110kU/L，CEA正常，血常規(guī)、肝功、腎功正常。2011年5月HFS再次加重，WHO分級為4級。2011－05－17開始降低卡培他濱劑量為650mg/m2，每日2次口服，貝伐珠單抗用法用量同前，并聯(lián)合小劑量伊立替康65mg/m2第1天靜滴，每21d為1個周期。方案調(diào)整后，患者的HFS癥狀明顯好轉(zhuǎn)(圖6B)，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶為縮小的SD，腫瘤標志物CA19-9持續(xù)降低，到目前患者已經(jīng)進行了調(diào)整方案后的10個周期化療，復查CA19-926.5kU/L，CEA0.9μg/L，血常規(guī)、肝功、腎功正常，肝臟MRI示轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量有所減少，直徑略縮小，維持SD(圖8)。

2病例分析與討論

大腸外科宋純教授(遼寧省腫瘤醫(yī)院):該患者是一個結腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，原發(fā)灶和單發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶均可切除。治療方式一是結腸切除，同期或分期切除肝轉(zhuǎn)移;二是新輔助化療后，再行手術。術前我院院內(nèi)MDT討論會上，部分專家提出先行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同期切除的方案。對于晚期結直腸癌，無論在術前或是術后，進行化療是不可避免的。選擇新輔助化療，優(yōu)勢主要在于:(1)在腫瘤血管和淋巴管未受手術、放療損傷前予以化療，可提高局部藥物濃度;(2)術前患者體質(zhì)較好，能耐受，較少發(fā)生急性毒性反應;(3)控制和殺滅潛伏病灶，減少術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移;(4)縮小原發(fā)病灶、降低臨床分期，增加根治性手術機會和保留器官、組織功能;(5)通過影像學觀察和手術切除標本的病理檢查，有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，利于術后化療藥物的選擇;(6)術前化療可使手術時腫瘤細胞增殖能力處于最低狀態(tài)，減少術中癌細胞醫(yī)源性播散等［1］。該患者術前化療2個周期之后出現(xiàn)了非常顯著的效果，是我們所沒有料到的，甚至手術中無法發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移病灶，使得患者的肝轉(zhuǎn)移失去了根治性切除的機會。

術后進行沈陽區(qū)域性質(zhì)的MDT討論會，有的外科專家對此提出質(zhì)疑，如果在化療前先同期切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶，患者就有了根治性治療的機會。但從本病例術后半年多就出現(xiàn)了原肝轉(zhuǎn)移灶以外肝臟其他部位的多發(fā)轉(zhuǎn)移，而原肝臟轉(zhuǎn)移灶并未再現(xiàn)，可以認為后期的肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移其實就是術前的潛在轉(zhuǎn)移灶或者微轉(zhuǎn)移，即使化療前同期切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)也是不可避免的。如果術前不做新輔助化療，這些肝轉(zhuǎn)移灶勢必出現(xiàn)的更早。

這個病例給我們的警示:雖然一般新輔助病例化療3～4個周期進行首次療效評估，但是對于肝轉(zhuǎn)移灶直徑在2～3cm的病例，化療1～2個周期就進行積極的復查評估是必要的，避免由于療效過于顯著而導致病灶影像學的消失，尤其位于肝實質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶在明顯縮小后因無法觸及更加難以定位，失去根治性手術的機會;而位于肝實質(zhì)表面的轉(zhuǎn)移病灶即使病灶縮小明顯，有時術中尚可觀察到肝被膜的臍凹征而得到定位。

至于術前化療方案的選擇，NCCN指南也給出了多種方案，由于該患者經(jīng)濟條件比較好，注重生活質(zhì)量，又不想影響日常工作，所以我們選擇了Ca-peOx方案;目前靶向藥物作為轉(zhuǎn)移性結直腸癌的一線治療方案已被認可，只是該患者術前療效很好未予使用。出現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移以后，經(jīng)過化療病情得到控制。但是由于轉(zhuǎn)移灶多發(fā)且分布廣泛，如再行手術切除肝轉(zhuǎn)移灶，勢必會降低肝臟儲備功能，耽誤化療時機，可能導致病情進展。當然，如果對于那些肝轉(zhuǎn)移病灶直徑小于3cm，數(shù)量不多的病例也可以考慮射頻消融。

腫瘤內(nèi)科劉云鵬教授(中國醫(yī)科大學附屬一院):術后化療方案的選擇，由于肝轉(zhuǎn)移灶未能手術切除，術后化療適用晚期結腸癌的姑息化療方案，一線方案選擇2010版NCCN推薦的方案主要有FOL-FOX±貝伐珠單抗、FOLFIRI±貝伐珠單抗、CapeOx±貝伐珠單抗，以及FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔單抗(K-RAS野生型患者)。該患者繼續(xù)選擇CapeOx是因為術前化療采用該方案效果顯著，跟術前方案不同的是奧沙利鉑調(diào)整為標準劑量。但比較特殊的是化療2個周期之后，出現(xiàn)了嚴重的肝臟毒性和血小板減少，患者的一般狀態(tài)急劇下降。

停用化療，進行保肝和升血小板治療。再次化療時采用了減量的卡培他濱(650mg/m2，每日2次口服，連服14d，每21d為1個周期)，原因是患者身體狀態(tài)剛剛恢復，為避免再次出現(xiàn)較大的毒副反應而影響整個療程，通過“劑量爬坡階段”確定患者的可耐受劑量，并且有國內(nèi)外研究證實，對老年或體能狀態(tài)差的患者，降低化療劑量也可以帶來獲益［2－3］。

但不幸的是，3個周期單藥化療后，雖然沒有出現(xiàn)任何嚴重的毒副反應，但是疾病卻進展了，CA19-9顯著上升，肝臟出現(xiàn)了原肝轉(zhuǎn)移灶部位以外的多發(fā)轉(zhuǎn)移。在MDT討論時，有醫(yī)生提出疑問，患者病情進展是否與化療方案太弱有關，患者肝功正常、血小板正常之后立即恢復原方案是否可以防止疾病進展?我認為晚期腸癌的治療是一個漫長的過程，其治療主旨既要有療效，又不能出現(xiàn)太大的毒副反應造成治療的終止。維持治療，如國內(nèi)外普遍采用的“stopandgo(打打停停)”就是基于這種理念，也是個體化治療的體現(xiàn)［4－5］。本例患者對該方案的毒性反應超出了大樣本臨床研究報告的發(fā)生率和嚴重程度，屬于個體差異的特殊性，應該引起高度重視。對于這樣的特殊患者，通常情況下，最好避免再次使用原來的藥物，但是考慮到該方案給患者帶來的療效也明顯好于預期，所以決定減低卡培他濱劑量，去除能夠引起“藍肝綜合征”的奧沙利鉑，進行維持治療。對于這類患者何時恢復足量化療是很困難的問題，尚無明確的答案。

關于進展之后化療方案的選擇，患者術后近7個月出現(xiàn)了肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，并且接受過CapeOx方案和單藥卡培他濱方案，可以在氟尿嘧啶類藥物的基礎上選擇伊立替康±靶向藥物。此時患者狀態(tài)維持穩(wěn)定，因此我們沒有放棄卡培他濱，增加卡培他濱的劑量，直至1000mg/m2每日2次口服，同時聯(lián)合貝伐珠單抗。該患者的K-ras檢測是野生型，選擇貝伐珠單抗而非西妥昔單抗的特殊理由是，除療效之外，有文獻報道貝伐珠單抗具有保護肝功能和修復肝臟損傷的功能［6］。事實證明卡培他濱增量聯(lián)合貝伐珠單抗效果非常明顯，腫瘤標志物持續(xù)下降，肝轉(zhuǎn)移灶基本穩(wěn)定，此方案應用了7個周期。但卡培他濱調(diào)整到1000mg/m2之后，患者出現(xiàn)了不能耐受的HFS，卡培他濱劑量降回到650mg/m2，每日2次口服，新增加伊立替康65mg/m2第1天靜滴，21d為1個周期，貝伐珠單抗劑量不變。患者已經(jīng)應用了10個周期，療效穩(wěn)定，除輕度的HFS影響患者生活質(zhì)量外，未見嚴重毒副反應。

本病例術后的化療方案經(jīng)過4次改動，都是細微調(diào)整，而且都包含卡培他濱，體現(xiàn)了規(guī)范化基礎上的個體化治療。

腫瘤內(nèi)科鄭美珍教授(遼寧省腫瘤醫(yī)院):本病例治療的核心問題是維持治療，在長期的治療過程中，毒副反應的出現(xiàn)是不可避免的，如何處理毒副反應是是內(nèi)科治療的一大課題。總結本病例治療的經(jīng)驗和教訓，有如下問題需要探討:“藍肝綜合征”(blueliversyndrome)最早是外科學家發(fā)現(xiàn)的問題，結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助治療后進行手術，在切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的時候發(fā)現(xiàn)肝臟變成藍色，研究發(fā)現(xiàn)肝臟小靜脈閉塞，肝細胞水腫以及部分肝細胞硬化壞死，而且這種藍肝綜合征使肝臟手術出血風險大大增加并且減少肝細胞功能儲備。追溯原因的時候，發(fā)現(xiàn)新輔助治療都是以奧沙利鉑為基礎的化療方案，腫瘤科醫(yī)生便逐漸認識到奧沙利鉑可以產(chǎn)生這種嚴重的肝臟毒性，而且有可能發(fā)病急驟［7］。而貝伐珠單抗的應用，不僅能夠增加療效，而且能夠保護可能損傷的肝臟，其原因可能跟貝伐珠單抗能夠修復肝臟微血管有關［6］。不僅如此，Kesmodel等還報道了在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中，術前應用貝伐珠單抗不會增加手術及術后的并發(fā)癥［8］。

血液學毒性是化療藥物最普遍的毒副反應，一般白細胞中性粒細胞降低最為常見，短期化療就出現(xiàn)血小板顯著降低在臨床上并不多見。Bautista和Stevens等報道過應用奧沙利鉑后出現(xiàn)血小板驟減，但是目前其發(fā)生機制還存在爭議，以前我們認為是骨髓抑制，相關文獻研究認為可能是發(fā)生過敏反應和急性免疫介導，從而使血小板減少。并且這種血小板減少往往是急性的，容易發(fā)生顱內(nèi)出血，甚至腎功能衰竭，需要引起臨床醫(yī)生重視，應停止奧沙利鉑的應用并對癥提升血小板治療［9］。

卡培他濱所致的HFS，近些年新的化療藥物卡培他濱所致的HFS尤為嚴重。其發(fā)生機制尚不明朗，可能與手掌或足心胸苷磷酸化酶(TP)高表達，并且卡培他濱的代謝產(chǎn)物在該部位聚集較多，皮膚基底細胞增殖過多有關［10］。目前對于卡培他濱相關性HFS有多種并存的分級方法，NCI標準分為3級:1級:輕微的皮膚改變或皮炎(如紅斑、脫屑)伴感覺異常(如麻木感、針刺感、燒灼感)，但不影響日常活動;2級:如前皮膚改變伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整;3級:潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，明顯組織破壞(如脫屑、水皰、出血、水腫)。WHO標準分為4級:1級:手足感覺遲鈍或感覺異常，麻刺感;可見紅斑;組織學可見表皮網(wǎng)狀組織血管擴張。2級:持物或行走時不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。3級:掌和跖部痛性紅斑和腫脹，甲周紅斑和腫脹，可見皮膚皸裂，組織學表皮見孤立壞死的角質(zhì)細胞。4級:脫屑，潰瘍，水皰，劇烈疼痛，組織學示表皮完全壞死。國內(nèi)外尚無理想的預防治療手段，1級HFS無需停藥，進行肢體保暖，減少刺激;2級以上HFS需要調(diào)整卡培他濱用量或停藥，外用協(xié)和硅霜、皮膚保護劑，口服維生素B6、維生素E或塞來昔布膠囊［11］。我國傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥在治療HFS方面有其獨特的療效，趙江寧、關瑞劍等從中醫(yī)角度研究卡培他濱相關性HFS，認為此病內(nèi)責脾腎、外咎皮毛，病機為脾腎陽虛為本，瘀毒凝滯為標，并利用中藥內(nèi)服外洗治療，取得了不錯的效果［12］。

3總結

本病例的診治過程是一個從規(guī)范化到個體化治療的典型。從術前化療方案的制定，到手術治療，以及手術后幾次化療方案的調(diào)整，都是以NCCN指南為根本，以循證醫(yī)學為依據(jù)，以MDT討論結果為指引，考慮到患者對藥物療效及毒副反應特殊的敏感性，在藥物搭配、劑量上細微調(diào)整，使患者能夠長期的維持治療。目前該患者確診后20個月，隨訪腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶基本穩(wěn)定，余未發(fā)現(xiàn)異常。腫瘤標志物持續(xù)低水平，獲得長期生存的可能性很大。

從本病例我們總結了最主要的幾條經(jīng)驗和教訓:(1)結腸癌肝轉(zhuǎn)移先進行新輔助治療，如果是單純可切除肝轉(zhuǎn)移病灶要縮短化療周期，增加復查頻率，爭取將轉(zhuǎn)移灶根治性切除;如果肝轉(zhuǎn)移病灶很小也可考慮先同期手術治療。(2)晚期結腸癌治療的關鍵是維持化療，力求在治療效果和毒副反應之間尋求平衡點，進而達到長期治療的目的。(3)毒副反應的處理是所有腫瘤科醫(yī)生治療晚期癌癥時所面臨的問題，正確的認識和處理毒副反應與正確的治療同樣重要。(4)MDT團隊的合作，臨床多學科合作在目前腫瘤治療的模式下不可或缺。我們希望通過本病例的診治，能夠踐行從規(guī)范化到個體化的治療理念，我們會在臨床中多進行實際的治療，總結相關病例，并會陸續(xù)報道。