糖皮質激素對CAP治療意義

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社區獲得性肺炎( CAP) 是威脅人類健康的常見感染性疾病之一，重癥 CAP 的病死率高達 20% ～50%［1］。目前各國 CAP 的指南均建議選用抗生素以覆蓋常見病原體。然而，在病原體檢測、抗生素治療以及支持治療均有了顯著進步的今天，重癥 CAP 的病死率并沒有改變［1］。最近的研究顯示，即使在足量恰當的抗生素治療下，仍可發生局部以及全身異常的炎癥反應，這種炎癥反應的異常增加與預后不良相關［1］。近年來又發現重癥患者存在腎上腺皮質功能不全的情況，且與疾病的嚴重度及不良預后有關［2 －3］。鑒于糖皮質激素具有明顯的抗炎作用以及對腎上腺皮質功能不全的糾正作用，臨床上已有許多研究評價其在敗血癥、成人呼吸窘迫綜合征( ARDS) 等疾病中的治療作用。但糖皮質激素作為重癥肺炎的輔助治療并沒有象敗血癥休克那樣研究得如此廣泛，也沒有得到一致結論。我們回顧性分析了我院住院的重癥 cap 患者的臨床資料，以評價糖皮質激素在重癥 CAP 中的治療價值。

1 資料和方法

1. 1 臨床資料 收集 2009 年 1 月至 2010 年 5 月入住我院的 102 例重癥 CAP 患者。重癥 CAP 的診斷符合文獻［4］標準。排除標準: ( 1) 本次住院前 14 d 內住過院。( 2)年齡 ＜18 歲。( 3) 阻塞性肺炎。( 4) 住院≤3 d。將所有患者按是否使用激素治療分為 2 組。46 例使用激素治療( 激素組) ，男 29 例，女 17 例; 年齡( 57. 3 ± 21. 0) 歲。56 例未使用激素治療( 非激素組) ，男 26 例，女 30 例; 年齡( 64. 5± 21. 0 ) 歲。 兩 組 性 別 構 成 無 差 異 ( χ2= 2. 806，P =0. 094) ，年齡無差異( t = － 1. 711，P = 0. 090) 。

1. 2 方法 收集患者人口學資料、血氣分析、胸部 CT 及治療方法和效果、住院時間等資料。激素組在抗生素的基礎上給予靜脈甲潑尼龍，平均初始劑量( 159. 1 ±81. 1) mg/d，平均使用( 14. 2 ± 5. 5) d，平均日劑量( 101. 0 ± 45. 2) mg。抗生素的使用情況: 激素組為 β-內酰胺類 + 大環內酯類 21例，β-內酰胺類 + 呼吸喹諾酮類 10 例，單用呼吸喹諾酮類11 例，單用 β-內酰胺類 4 例，聯合抗病毒治療 7 例; 非激素組分別為 27、15、8、6、6 例。兩組抗生素的使用情況差異無統計學意義( P ＞0. 05) 。

1. 3 統計學方法 采用 SPSS 17. 0 統計軟件進行分析，非正態分布數據以中位數( 最小值，最大值) 表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗，正態分布數據以平均值 ± 標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗。計數資料組間比較采用卡方檢驗。P ＜0. 05 為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 病情嚴重程度比較 激素組中位 CURB-65 評分 1( 0，4) 分，中位肺炎嚴重指數( PSI) 評分 85. 0( 0，251) 分。非激素組中位 CURB-65 評分 1( 0，4) 分，中位 PSI 評分 93. 0( 0，162) 分。激素組休克 5 例，無創通氣 13 例，有創通氣 5 例;非激素組分別為 2、12、1 例。兩組比較差異均無統計學意義( P ＞0. 05) 。

2. 2 血氣分析比較 激素組 PaO2為( 54. 4 ± 12. 1) mm-Hg，PaO2/ FiO2為 259. 1 ± 57. 4; 非激素組 PaO2為( 62. 4 ±14. 5) mmHg，PaO2/ FiO2為 296. 0 ± 70. 8，兩組比較差異均有統計學意義( t 分別為 －2. 951，－2. 825，P ＜0. 05) 。

2. 3 療效比較 激素組氧合改善時間明顯短于非激素組( P =0. 000) ，體溫恢復正常時間有縮短趨勢，但差異無統計學意義( P = 0. 056) ，住院時間顯著長于非激素組( P =0. 02) ( 表 1) 。亞組分析顯示( 表 2) ，呼吸衰竭者接受激素治療后氧合改善快于非激素組( P =0. 000) ，體溫恢復正常時間有縮短趨勢( P =0. 058) ，住院時間差異無統計學意義( P =0. 208) 。非呼吸衰竭者體溫恢復正常時間兩組差異無統計學意義( P =0. 777) ，激素組住院天數明顯長于非激素組( P =0. 025) 。激素組院內死亡 5 例，非激素組 7 例，差異無統計學意義( χ2= 0. 065，P = 0. 799) 。進一步分析激素給予時間對預后的影響，發現診斷 3 d 內給予激素者 24 例，死亡 3 例，于診斷 4 d 后給予者 22 例，死亡 2 例，差異無統計學意義( χ2= 0. 000，P = 1. 000) 。

2. 4 副反應 激素組真菌感染 2 例，上消化道出血 7 例，血糖升高 4 例。非激素組分別為 2、5、2 例。兩組比較差異無統計學意義( P ＞0. 05) 。

3 討論

肺炎是最常見的呼吸系統感染性疾病，是世界上十大死亡原因之一。決定肺炎預后的一個重要因素是宿主的炎癥反應，炎癥反應的目的是破壞微生物，控制感染，但過度的炎癥反應會對機體造成損害。研究顯示，重癥肺炎患者血清中炎癥細胞因子水平增加，并與預后不良相關［1，5］。

近年來的研究又顯示，重癥患者存在皮質類固醇激素不足的情 況 ( critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI) ，發生率約為 30% 。CIRCI 的存在以及糖皮質激素對許多炎癥因子的抑制作用使其治療敗血癥休克、急性肺損傷( ALI) 及重癥肺炎等有了理論依據，但迄今的研究結果并沒有得到一致結論。

我們的研究顯示，重癥肺炎患者在抗生素的基礎上加用糖皮質激素能加快氧合改善，體溫恢復正常時間亦有縮短趨勢，但病死率未降低，激素組與非激素組比住院時間反而延長。亞組分析結果顯示，呼吸衰竭者接受激素治療后住院時間與非激素組相似，中位住院時間均為 15. 0 d( P ＞0. 05) ，但未發生呼吸衰竭者接受激素治療后住院時間延長( 14. 0 d 對 9. 0 d，P ＜ 0. 05) ，考慮與靜脈激素使用時間較長［平均( 14. 2 ±5. 5) d］致出院延遲有關。

Garcia-Vidal 等［6］的回顧性研究顯示激素治療能降低重癥肺炎患者的病死率。Confalonieri 等［5］的前瞻性研究顯示氫化可的松治療可降低病死率，加快 PaO2/ FiO2和胸部影像學的改善，縮短住 ICU 以及住院時間。然而去年公布的迄今為止第二個隨機雙盲安慰劑對照研究的結果卻顯示潑尼松龍治療并不降低肺炎及重癥肺炎患者 30 d 的病死率及住院時間，僅發熱時間縮短，與我們的研究結果相似，而且，非重癥 CAP 患者接受激素治療后晚期治療失敗率顯著高于對照組［7］。

基于上述研究結果，可以認為目前糖皮質激素在 CAP治療中的作用仍不明確，不同研究得到不同結論的原因可能與激素的劑量、療程不同有關。目前，對敗血癥休克和ARDS 患者的一些研究顯示短期高劑量激素治療無生存益處，甚至有害，相反，低劑量相對較長期的激素治療能改善生存，較早逆轉休克［8］。在上述激素治療肺炎的研究中，Garcia-Vidal 等［6］使用的甲基潑尼松龍的中位劑量為 45. 7mg /d，療程 11. 4( 1 ～ 34) d。Confalonieri 等［5］的治療方案為氫化可的松200 mg 靜脈負荷后繼以10 mg/h 輸注7 d，兩個研究均得到了陽性結果。Snijders 等［7］使用的是7 d的潑尼松龍( 40 mg/d) ，劑量略低于前面 2 個研究，得到了陰性結果。在我們的研究中，甲基潑尼松龍的平均劑量為( 101. 0± 45. 2) mg / d，平均使用時間( 14. 2 ± 5. 5) d，激素量要高于上述 3 個研究，結果激素組氧合改善加快，但病死率無下降。因此糖皮質激素的最佳給藥方案仍需探討。最近日本進行了一項回顧性研究評價激素給藥時機對療效的影響，發現診斷后 3 d 內使用激素者肺炎治愈率顯著高于 4 d 后使用者及對照組［9］。但我們的研究顯示是否在診斷后 3 d內使用激素對病死率無影響。

激素治療 ARDS、敗血癥休克、肺炎患者結論不一的原因除了激素劑量、療程、時機不同外，可能還與入選的患者不同有關。對于 CAP 患者而言，哪些患者可從糖皮質激素治療中獲益，是宿主炎癥反應增加的患者，還是存在 CIRCI的患者，至今缺乏這方面的報道。結合對 ARDS 以及敗血癥休克患者的研究，我們可以推測在有較高病死率的極重癥 CAP 患者( 即存在休克、呼吸衰竭或接受合適抗生素治療的情況下仍出現進行性器官功能障礙的患者) 激素治療可能有益。這一點還需進行大規模的隨機雙盲對照研究證實，同時對激素的最佳給藥方案進行探索。