膽道腫瘤內科治療分析

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1膽道腫瘤的化學治療

1．1化療優于最佳支持治療

1996年Glimelius等［3］研究發現，與最佳支持治療(BSC)比較，化療可提高胰腺癌及BTC患者的生活質量，改善生存期(OS)。該研究共入選了90例晚期胰腺癌(n=53)及BTC(n=37)患者。一般情況較差者化療方案選用5-FU+亞葉酸(LV)方案;其余患者聯合VP-16。結果發現，與BSC組比較，化療組OS顯著延長(6月比2．5月，P＜0．01)，并且生活質量評分(QoL)明顯優于BSC組。亞組分析提示，化療對BTC有一定的生存獲益(6．5月比2．5月，P=0．1)。2010年，Sharma等［4］開展的隨機Ⅱ期臨床研究，評價了改良的吉西他濱聯合奧沙利鉑(mGEMOX)方案治療不可切除的膽囊癌患者療效。收治81例患者，隨機分為3組:A組，BSC組;B組，5-FU/LV組(FUFA);C組，吉西他濱900mg/m2，奧沙利鉑80mg/m2，第1天和第8天，每3周為1周期，最多6周期。結果顯示，mGEMOX組有效率(RR)明顯高于B組和A組(30．8%比14．3%比0%，P＜0．001)，并且OS和無進展生存期(PFS)也明顯延長(OS:9．5月比4．6月比4．5月，P=0．039;PFS:8．5月比3．5月比2．8月，P＜0．001)。提示mGEMOX化療方案對不可切除的膽囊癌患者更為有效。以上研究揭示晚期BTC的治療中，姑息化療能夠延長生存期，改善QoL，使患者受益。確定了化療在晚期BTC中的作用。但由于一直缺乏大型的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，并未確定標準方案。隨著藥物研發，人們一直探索對BTC治療更為有效的藥物和組合。

1．2Ⅱ/Ⅲ期臨床研究

1．2．1單組Ⅱ期臨床研究早年，5-FU或含5-FU的方案是BTC化療的基礎，但大部分是一些小型單組Ⅱ期臨床試驗。5-FU+LV的有效率約為32%，OS為6月。5-FU聯合順鉑有效率約為10%～40%，OS為9．5－11月，OS略微高于5-FU單藥。而5-FU聯合紫杉醇，VP-16和伊立替康均未優于5-FU單藥［2］?？ㄅ嗨麨I是5-FU的類似物，與順鉑聯合治療膽管癌的有效率為21%，膽囊癌為40%，中位生存期分別為9．1和12．4月［5］。近年來，吉西他濱(Gemcitabine，GEM)漸成為膽道腫瘤化療的主要藥物。單藥吉西他濱治療BTC有效率在10%～30%，OS為5－14月。一些小型Ⅱ期臨床研究均提示吉西他濱為主的聯合方案更為有效。主要包括吉西他濱聯合鉑類藥物的方案，如順鉑(GEMCIS)、奧沙利鉑(GEMOX)，有效率為27%～36%，中位生存期12．8－15．4月［2］。吉西他濱聯合5-FU療效不明顯，而用卡培他濱替代5-FU(GEMCAP方案)，療效明顯增加［2］。Knox等［6］應用該方案治療了45例BTC患者，結果顯示RR31%、PFS為7月、OS為14月?？傮w而言，以吉西他濱為主的聯合方案因其療效相對確切，不良反應可控，推薦為Ⅲ期臨床或與靶向藥物聯合的參考方案。

1．2．2隨機Ⅱ期臨床研究歐洲的EROTC最早開展一項隨機Ⅱ期臨床研究［7］，比較A組:大劑量5-FU(3g/m2，連用6周，休1周，7周重復)，B組:5-FU(2g/m2，每周)/LV(500mg/m2，每周)+順鉑(50mg/m2，每2周;連用6周，休1周，7周重復)。雖然B組的RR較高(19%比7%)，OS有邊緣優勢(8月比5月)，但Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制及胃腸道毒性較大，限制了其應用。在英國的ABC-01研究中［8］，BTC患者被隨機分為兩組:GEMCIS方案(順鉑25mg/m2和GEM1000mg/m2d1，d8，3周重復)和吉西他濱單藥(GEM1000mg/m2，d1，d8，d15，4周重復)。入組86例患者，主要研究終點6月的PFS率分別為57.1%和47．7%，PFS分別為8月和4月。GEMCIS方案組顯示了更好的RR(27．8%比22．6%)和腫瘤控制率(75%比58%)?；冖蚱谘芯拷Y果，研究者隨即擴大入組人數，啟動了相同方案的Ⅲ期隨機臨床研究(ABC-02研究，見下述)。日本Okusaka等［9］應用相同的入組標準和治療方案，治療83例BTC患者。結果表明，GEMCIS組與吉西他濱單藥組比較，PFS從3．7月提高到5．8月，中位生存期從7．7月提高到11．2月，驗證了此方案同樣適用于東方人種。這些隨機臨床試驗皆對生存質量及毒性反應作了評估，為BTC患者安全有效用藥提供了保證，為Ⅲ期臨床試驗奠定了基礎。

1．2．3匯總分析Eckel等［10］對112項研究小樣本的Ⅱ期臨床結果進行了匯總分析，共包括2810例患者。結果表明，至腫瘤進展時間(TTP)與生存相關性高(r=0．73;P=0．000)，而RR與生存相關性低(r=0．2;P=0．043)。此外，鉑類藥物增加了氟尿嘧啶類和吉西他濱的療效。尤其吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑可能更為有效。盡管此項匯總分析絕大多數為單組Ⅱ期研究，但結果可作為有力的證據，為后續的臨床試驗設計指明方向。

1．2．4隨機Ⅲ期臨床研究關于BTC的Ⅲ期臨床研究較少。Rao等［11］發起的一項BTCⅢ期臨床試驗中，比較FELV方案(VP-16、5-FU/LV)與ECF方案(EPI、Cis、5-FU)的療效。由于計劃入組119例，實際僅入組54例，因此未能顯示生存期差異。ECF組OS為9．02月，FELV組OS為12．03月(P=0.21)，兩組的有效率和非血液學毒性相似，但FELV組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少明顯高于ECF組，該方案被摒棄。英國的ABC-02研究是基于ABC-01研究的結果而開展的一項大型Ⅲ期隨機臨床試驗［12］，在ABC-01的基礎上增加入組324例患者(共計410例)。若無疾病進展，治療持續到24周。75%的患者為轉移性腫瘤，膽囊癌占36%，膽管癌占59%，壺腹癌僅占5%，絕大部分為腺癌。GEMCIS化療組的PFS(8月比5月，P＜0．001)和OS(11．7月比8．1月，P＜0．001)顯著延長，有效率分別為25%和15.2%，兩組毒性可耐受。ABC-02研究是迄今關于BTC規模最大、唯一獲得陽性結果的多中心Ⅲ期隨機臨床試驗，顯示了吉西他濱和順鉑聯合化療方案的優勢，生存獲益的同時并沒有增加毒性反應，因此目前普遍認為GEMCIS方案可作為晚期BTC化療的標準方案，改變了臨床實踐，具里程碑意義。

2膽道腫瘤的分子靶向藥物治療

膽道腫瘤具有多種腫瘤相關基因的突變，目前發現突變的癌基因有CTNNB1/β-catenin、KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA及ERBB2/HER2等，突變的抑癌基因有p16INK4A、TP53和SMAD4等。另外，在癌變過程中，突變的基因也不盡相同。例如，膽囊腺瘤以β-catenin突變為主，而在膽囊癌中以KRAS、TP53和p16INK4A突變為主［13］。因此，如何找到關鍵靶點，并開展針對性的治療是研究的重點。

2．1抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物

2．1．1抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Philip等［14］入組了42例晚期BTC患者，57%是二線治療。厄洛替尼單藥治療后，3例PR(8%)。PFS和OS分別為2．6和7．5月。韓國的Lee等［15］在2011ASCO會議上報告了第一項比較GEMOX與GEMOX聯合厄洛替尼(GEMOX/T)治療不可切除轉移性BTC的多中心、隨機、Ⅲ期研究。共入組268例患者，盡管總人群中，GEMOX聯合厄洛替尼未顯著延長PFS，但在膽道腺癌患者中，GEMOX聯合厄洛替尼顯著延長了PFS(5．9比3．0月，P＜0．05)，值得進一步研究。拉帕替尼是EGFR1和HER-2雙靶點藥物。有報道，經治的17例患者，有效率為0%，PFS和OS分別為1．8和5．2月，療效并不理想。

2．1．2抗EGFR單抗Paule等［16］報道，西妥昔單抗聯合GEMOX(GEMOX-C)方案治療GEMOX失敗的9例BTC患者，其中CR、PR和SD各1例。結果表明，化療耐藥的患者，西妥昔單抗可能可以逆轉耐藥。在Gruenberger等［17］一項單中心臨床Ⅱ期研究中，應用GEMOX-C方案一線治療BTC。入組30例患者，有效率達63%，3例獲CR，9例獲得Ⅱ期手術切除。中位PFS為8．3月，中位OS12．7月。有3例K-ras基因檢測為突變型的患者，2例獲PR，1例為SD。提示在BTC中，K-ras基因狀態與西妥昔單抗的療效可能無關。此外，還發現皮疹程度與療效顯著相關(P=0．01)。2、3度皮疹大部分獲PR或CR，所有PD的患者都為0或1度皮疹。此外，一項多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床研究(BINGO研究)［18］，共入組101例患者，2009年進行了36例患者的中期分析，結果表明GEMOX-C組較單用GEMOX組的PFS分別為7月和5月。研究者已擴大入組病例數，等待進一步的結果。帕尼單抗是另一種全人源化的EGFR單抗。在美國正在開展一項多中心、GEMOX聯合帕尼單抗的治療晚期BTC的研究。要求入組患者K-ras和B-raf基因均為野生型。

2．2抗血管新生藥物

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人抗血管內皮生長因子(VEGF)結合并阻斷其生物活性。Andrew等［19］開展的Ⅱ期臨床研究應用貝伐珠單抗聯合GEMOX(GEMOX-B)方案。35例BTC患者接受治療，其中14例獲得PR，10例SD，中位PFS為7月，中位OS為12．7月，亟待擴大樣本深入進行Ⅲ期臨床研究。Cediranib(AZD2171)是一種口服的泛血管內皮生長因子受體小分子抑制劑。目前正在開展ABC-03研究，比較GEMCIS方案加或不加Cediranib的隨機Ⅱ/Ⅲ期研究。索拉非尼是多靶點的抑制血管新生藥物。Bengala等［20］入組44例已經多線治療的患者。1例(2%)PR，12周疾病控制率33%，OS僅為4．4月。另一項研究納入36例初治單藥患者，有效率為6%，PFS和OS分別為2和6月。盡管索拉非尼單藥治療效果不佳，但仍期待索拉非尼聯合化療(包括GEMCIS，GEMOX，GEMCAP)等方案的臨床試驗結果。

2．3其它

Lubner等［21］聯用貝伐珠單抗和厄羅替尼治療59例無法手術的膽管癌患者，有效率為12%，疾病控制率為69%，TTP和OS分別為4．4和9．9月。其他正在研究的靶向藥物包括舒尼替尼、伊馬替尼、硼替佐米、依維莫司等，I期臨床顯示一定的活性，正在進行Ⅱ期研究中［22］。

3膽道腫瘤的輔助化療

由于東亞地區膽道腫瘤發病率高于西方國家。因此，關于BTC術后輔助化療的隨機對照試驗是在亞洲開展的。2002年，日本Takada等［23］開展了對膽胰腫瘤患者進行術后輔助化療的大型多中心Ⅲ期臨床試驗。研究共納入508例患者，其中膽管癌139例，膽囊癌140例以及壺腹部癌56例。隨機分為兩組:化療組為絲裂霉素(MMC)聯合5-FU;對照組為單純手術切除，隨訪5年。亞組分析顯示，接受化療的膽囊癌患者5年生存率和5年無病生存率明顯高于對照組(26%比14．4%，P=0．0367;20．3%比11．6%，P=0．0210)。而胰腺癌、膽管癌及壺腹部癌患者兩組無明顯差異。但因缺少前瞻性治療膽囊癌的Ⅲ期臨床試驗，該方案未能推廣。韓國的Cho等［24］對68例T2/T3膽囊癌患者實施術后輔助化療或輔助放化療。40例患者接受術后化療，其中35例接受5-FU化療，3例接受順鉑聯合卡培他濱化療，2例接受吉西他濱化療。結果提示，淋巴結陽性的T2/T3膽囊癌患者術后輔助放化療后獲得生存受益。BTC輔助化療未有定論。新藥如吉西他濱、奧沙利鉑和卡培他濱等用于BTC輔助化療的臨床試驗正在進行中。

4結語

近20年來，膽道腫瘤的治療已經取得一定的成就，但因為發達國家的發病率較低，一直未受到關注，治療停滯不前。ABC-02試驗使人們重新開始關注BTC的內科治療。膽道系統腫瘤的異質性高，膽管和膽囊癌的基因表達和預后存在差異，今后的臨床試驗應針對不同部位的腫瘤進行研究。未來的研究熱點繼續聚焦于分子靶向藥物，許多研究或是在計劃中或已經正在進行中，繼續探索新的藥物預測標記，特別是與靶向藥物的療效相關。膽道腫瘤發病率低，更需要多中心協作，開展大規模的臨床Ⅲ期研究。