瘦素與婦科惡性腫瘤
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摘要：瘦素（Leptin）又稱消脂素、抗肥胖因子和苗條素，生物學(xué)功能復(fù)雜多樣，自1994年被發(fā)現(xiàn)及定義以來(lái)，隨著人們對(duì)其研究的不斷深入，使其在各個(gè)鄰域備受關(guān)注。現(xiàn)如今，脂肪組織已不在單純儲(chǔ)備及提供能量，而是以一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官登上醫(yī)學(xué)界的舞臺(tái)，瘦素作為重要的脂肪因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其代謝的異常與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。現(xiàn)就瘦素及其受體與一些婦科惡性腫瘤的研究綜述如下。
關(guān)鍵詞：瘦素；瘦素受體；婦科惡性腫瘤
0引言
瘦素主要是由脂肪組織產(chǎn)生，在淋巴組織、骨髓、乳腺上皮細(xì)胞、卵巢及胎盤等均有表達(dá)。隨著研究的深入及檢測(cè)手段的不斷提高，研究顯示，瘦素除作用于下丘腦調(diào)節(jié)能量代謝及生殖功能外，還可調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)血管增生，這引起了眾多學(xué)者的極大關(guān)注，紛紛通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)瘦素與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。目前關(guān)于瘦素在婦科惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中所起到的作用，正不斷受到廣泛的關(guān)注。
1瘦素與瘦素受體
瘦素是由肥胖基因（ob）編碼的產(chǎn)物，167個(gè)氨基酸組成的分泌蛋白，在分泌入血過(guò)程中去掉N端21個(gè)氨基酸構(gòu)成信號(hào)肽，形成具有146個(gè)氨基酸的活性體，人類基因表達(dá)位于染色體7q31.3上，通過(guò)與瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其生理功能[1]，伴隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，受體的基因表達(dá)、結(jié)構(gòu)、功能等方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在許多組織中均有所表達(dá)，包括下丘腦、卵巢顆粒細(xì)胞、子宮內(nèi)膜及蛻膜等，并通過(guò)多種分泌的方式對(duì)生殖系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[2]。人類瘦素受體(Leptin-R)基因位于染色體1p31上，編碼1165個(gè)氨基酸，其分布主要在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、腎臟、脾臟、心臟、睪丸、子宮、子宮內(nèi)膜、脂肪組織及胰島細(xì)胞表面[3]。瘦素受體雖遍布各組織，但主要分布于下丘腦弓狀核、正中隆突，瘦素與受體結(jié)合后作用于弓狀核，而弓狀核對(duì)調(diào)控食欲和生殖起著重要作用。正中隆突亦是下丘腦-垂體-門脈系統(tǒng)的重要組成部分，因此瘦素通過(guò)與受體結(jié)合后，在女性生殖領(lǐng)域起著不容小覷的作用。
2瘦素與惡性腫瘤
近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)瘦素及其受體進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)瘦素主要是由脂肪組織分泌產(chǎn)生的脂源性激素，除參與飲食能量調(diào)節(jié)及脂肪代謝等外，與乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤密切相關(guān)[4]。眾所周知，腫瘤生長(zhǎng)速度及潛在轉(zhuǎn)移能力的重要前提之一是血管的生成，抑制腫瘤血管生成以及切斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑的研究已成為近年的熱點(diǎn)問(wèn)題。現(xiàn)多項(xiàng)研究顯示，瘦素能夠刺激多種腫瘤細(xì)胞的增殖，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)基底膜的侵襲能力，促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管形成以及抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，故其作為一種新型的促腫瘤因子備受關(guān)注[5]。Mantovani[6]等對(duì)晚期惡性腫瘤患者血漿瘦素進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血漿瘦素水平明顯較對(duì)照組降低，并且與腫瘤的進(jìn)展程度負(fù)相關(guān)，這將成為惡性腫瘤組織學(xué)分級(jí)及分期的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)。惡性腫瘤晚期往往會(huì)出現(xiàn)惡液質(zhì)，其發(fā)生機(jī)制尚未完全明了，多項(xiàng)研究顯示其與食欲調(diào)節(jié)及能量代謝有關(guān)，而瘦素在這一系列生理調(diào)節(jié)機(jī)制中起著重要作用，瘦素可能參與了惡性腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展，不同營(yíng)養(yǎng)狀況的惡性腫瘤病人血清瘦素含量存在差異顯著，瘦素有望作為一項(xiàng)重要的指標(biāo)參與惡性腫瘤病人營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)價(jià)。同時(shí)若能明確瘦素對(duì)惡性腫瘤的血管促生成作用機(jī)制，有望在腫瘤治療及改善晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量上有所突破。
3瘦素與常見婦科惡性腫瘤
3.1瘦素與宮頸癌
Suganami[7]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素不僅能直接促進(jìn)新生血管形成，還可以間接誘導(dǎo)產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF），且協(xié)同二者生血管作用，從而推斷出，腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的原因之一是瘦素及其受體的高表達(dá)結(jié)果。Yuan等[8]通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌的不同分級(jí)中瘦素的表達(dá)水平存在差異，用重組瘦素刺激Hela細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的抗凋亡蛋白bcl-2、c-myc明顯升高。故推測(cè)出瘦素是通過(guò)bcl-2、c-myc通路抑制了宮頸癌細(xì)胞的凋亡。聶明[9]對(duì)60例宮頸癌患者及60名健康體檢者進(jìn)行試驗(yàn)研究，對(duì)二者LP及VEGF進(jìn)行測(cè)定及比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明機(jī)體處于正常生理狀態(tài)時(shí)LP、VEGF呈低表達(dá)，當(dāng)機(jī)體處于宮頸癌變狀態(tài)時(shí)，兩者數(shù)值均隨之升高。并分析得出結(jié)論：在癌變初期癌細(xì)胞的分裂增殖所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)毛細(xì)血管來(lái)獲取，并且在攝取過(guò)程中不斷誘導(dǎo)新生血管形成，而新生血管的通透性相對(duì)較高，又會(huì)為癌細(xì)胞提供更加充足的養(yǎng)分。LP分泌量的大幅增加，會(huì)刺激VEGF的生長(zhǎng)，形成新生血管。所以，宮頸癌患者體內(nèi)的LP、VEGF以高表達(dá)的形式呈現(xiàn)在臨床醫(yī)師面前。同時(shí)，在對(duì)其實(shí)驗(yàn)的組內(nèi)鱗癌患者及腺癌患者LP、VEGF進(jìn)行比較中，鱗癌患者各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值均高于后者，進(jìn)一步證明了隨著宮頸癌病情不斷進(jìn)展，處于不同分型下的宮頸癌患者LP、VEGF存在顯著差異性，通過(guò)分析二者數(shù)值水平差異即可以為臨床準(zhǔn)確診斷宮頸癌以及分型工作提供幫助。目前眾多學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)瘦素與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，其可能為宮頸癌血管性形成及浸潤(rùn)宮旁組織的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這將成為預(yù)測(cè)宮頸癌的進(jìn)展、指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
3.2瘦素與子宮內(nèi)膜癌
子宮內(nèi)膜癌是婦科常見惡性腫瘤，發(fā)生是從正常子宮內(nèi)膜—增生性子宮內(nèi)膜—非典型增生—子宮內(nèi)膜癌的過(guò)程。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道，子宮內(nèi)膜癌的病理生理過(guò)程與血清瘦素水平具相關(guān)性，且這種相關(guān)性獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素(如肥胖及糖尿病等)。Petridou[10]發(fā)現(xiàn)對(duì)照組血清瘦素水平明顯低于子宮內(nèi)膜癌患者，且與BMI相關(guān)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素調(diào)整后，并沒(méi)有使其與瘦素水平的關(guān)系產(chǎn)生變化，而對(duì)兩組調(diào)整BMI后，子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素水平仍在較高水平，并發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的瘦素受體在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌組織中均表達(dá)。這提示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程瘦素及其受體可能參與其中。Cymbaluk等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌和非典型子宮內(nèi)膜增生患者的BMI和血清瘦素水平顯著高于健康對(duì)照組，在校正BMI后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣提示瘦素可能作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，這將成為臨床上明確子宮內(nèi)膜癌的高危人群、實(shí)施早期干預(yù)及預(yù)防子宮內(nèi)膜癌有意義的檢測(cè)指標(biāo)。關(guān)于瘦素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖目前尚不明確,已有的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示,瘦素可能通過(guò)激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，現(xiàn)研究較多的集中在JAK2/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT及ERK1/2等信號(hào)傳導(dǎo)途徑上[12-13]。
3.3瘦素與卵巢癌
近些年肥胖的發(fā)生率越來(lái)越高，已成為醫(yī)學(xué)及社會(huì)關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)，有充分的證據(jù)表明肥胖增加多種腫瘤的發(fā)病率，雖然肥胖與卵巢癌發(fā)病的危險(xiǎn)性目前尚未明確[14]，但較多證據(jù)支持肥胖能增加卵巢癌的發(fā)病率，所以瘦素成為許多研究者解釋肥胖導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病率增加的熱點(diǎn)問(wèn)題。Uddin[15]對(duì)156例卵巢癌標(biāo)本中的Leptin及OBR進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)OBR的高表達(dá)與卵巢癌的低生存率有關(guān)。Grabowsk[16]對(duì)卵巢癌患者的血清Leptin實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其在高分化與低分化腫瘤之間的表達(dá)存在明顯差異。同時(shí)，Grabowskiz在第1次化療后對(duì)血清中Leptin表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，出現(xiàn)表達(dá)降低現(xiàn)象，這表明了Leptin的表達(dá)水平可能影響患者的預(yù)后及生存。候森[17]對(duì)102例卵巢癌組織研究發(fā)現(xiàn)Leptin及OBR的陽(yáng)性表達(dá)率分別為71.57%和66.67%,無(wú)論Leptin陽(yáng)性表達(dá)與否，OBR陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分期有關(guān)，而Leptin和OBR表達(dá)與患者年齡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和絕經(jīng)情況無(wú)關(guān)。最終證實(shí)Leptin及OBR的表達(dá)與卵巢癌腫瘤大小、分期有關(guān)，二者的表達(dá)可能對(duì)卵巢癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化具有促進(jìn)作用。
4小結(jié)
目前，對(duì)于瘦素的研究進(jìn)展較快，有關(guān)瘦素的研究已涉及醫(yī)學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域。許多惡性腫瘤疾病發(fā)病機(jī)制及預(yù)防性治療仍在探索中，尤其瘦素在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及促血管生成方面等方面，隨著其作用機(jī)制的深入研究，有望為婦科惡性腫瘤的診治開辟一條新途徑。
作者：李悅云 佟秀琴 單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 包頭市中心醫(yī)院
